Евгений Кунин: «Это все-таки чрезвычайно сложная и хрупкая система – жизнь»

0
875
Евгений Кунин: «Это все-таки чрезвычайно сложная и хрупкая система – жизнь»
Fundamental Production. Из материалов Integrative Biology & Medicine

Евгений Кунин рассказал «Дому инноваций» о неизбежности вирусов, значении индекса Хирша, бесплодности панспермии и вероятности Нобелевской премии.

НАЧАЛО

Евгения Кунина нет надобности представлять профессиональным биологам и тем, кто интересуется вопросами эволюции.

А те, кому его имя не знакомо, наверняка не раз слышали аббревиатуру CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats). Например, буквально в конце октября мировые СМИ облетела новость о создании на базе CRISPR новой системы редактирования РНК, которая получила название REPAIR (RNA Editing for Programmable A to I Replacement). Потенциально она открывает путь к лечению заболеваний, вызванных генетическими мутациями, таких как мышечная дистрофия Дюшенна и множество других.

Но что такое CRISPR? Это вовсе не технология, «придуманная» учеными. Это часть уникальной системы в организме бактерий и архей, которая уже не один миллиард лет позволяет им защищаться от вирусов. Но еще полтора десятка лет назад о роли CRISPR не было известно практически ничего. Кунин – один из тех ученых, работы которых привели нас к пониманию этой роли. А уже после этого, конечно, начались исследования, связанные с возможным применением CRISPR в лаборатории и медицине, на которые возлагается так много надежд.

Евгений Кунин работает в Национальном центре биотехнологической информации (NCBI, США), где возглавляет исследовательскую группу, включающую в разное время от 15 до 20 сотрудников. Он признанный эксперт в области эволюционной и вычислительной биологии, а среди его научных интересов – изучение происхождения и эволюции вирусов, а также общих физических принципов эволюции.

По версии Scopus индекс Хирша Евгения Кунина составляет 152, а по версии Google Scholar – 184 (на 30 октября 2017 г.).

В начале октября, как раз в те дни, когда в Стокгольме объявляли имена нобелевских лауреатов, господин Кунин посетил Киев, где прочитал два доклада в рамках научной конференции Integrative Biology & Medicine, а также лекцию для широкой публики.

«Дом инноваций» встретился с Евгением Викторовичем, чтобы поговорить о перспективах применения CRISPR в медицине, панспермии, «фантастически и невероятно редком событии» и многом другом.

Предлагаем вашему вниманию первую часть интервью с Евгением Куниным.

– Журналисты в своих статьях, когда представляют вас, точно так же как и авторы «Википедии», нередко подчеркивают и акцентируют внимание на том, что по индексу Хирша вы являетесь лидером среди выходцев из постсоветского пространства. В то же время сами ученые, насколько мне известно, когда читают в изложении журналистов подобные вещи, не очень сильно это любят. Потому что, мол, журналисты не очень разбираются в этих цифрах и тем, что за ними стоит, поэтому спекулируют ими, чтобы привлечь внимание или подчеркнуть какие-то свои идеи, выводы или предположения. Что именно в вашем случае значит такое высокое значение индекса Хирша, и насколько вообще важно для ученого, какой у него этот самый индекс?

– Тут есть несколько вопросов, они связанные, но это разные вопросы. Вообще, что такое индекс Хирша? На мой взгляд, это величина очень осмысленная и полезная. И человек, который ее ввел, – очень серьезный человек, я его даже лично знаю. Но у этой величины много ограничений, и их нужно понимать.

Первое ограничение, не вникая в технические подробности, состоит в том, что этот индекс определяет продуктивность ученого за много лет работы. Что он означает в моем случае и в любом другом, когда эта величина большая? Это означает, что человек участвовал в качестве соавтора в большом количестве работ, которые цитировались много раз. Иначе говоря, работы этого человека в каком-то смысле востребованы в достаточно широких научных кругах. Именно широких, потому что иначе большой индекс не получается. Разговоры о том, что его можно накручивать автоцитированием, цитированием своих родственников и ближайших друзей, – это пустяки. Это совершенно невозможно. Вы не можете опубликовать столько статей, и ваши бабушки и дедушки тоже не могут, чтобы накрутить себе большой индекс. Увеличить его можно, но очень незначительно. Это все ерунда. Этот показатель довольно прилично отражает востребованность работы ученого.

Индекс Хирша не годится для того, чтобы мерить результаты молодых ученых. У них, по самому дизайну этой величины, он не может быть большим. А всяческого рода оценки важны в первую очередь именно им.

Другое возражение такое, что многие работы делаются в больших коллективах и вы можете быть на 98-м или 29-м месте во всех этих статьях, но у вас все равно будет большой индекс. Да, это действительно недостаток и надо было бы ввести соответствующий индекс для тех случаев, когда человек на первом или на последнем месте в списке авторов. При таком подходе индекс упадет, но, уверяю вас, ненамного. Так что это осмысленный показатель.

Сами ученые – ну поверьте – каждый из них знает, какой у него индекс Хирша. Конечно же, мы ценим наших коллег не за это. Мы ценим их за то, что они реально сделали. Но для того, чтобы приблизительно понимать не в своей узкой или сравнительно узкой области, а в смежной «что», «кто» и «почем», – это очень полезный индекс.

Но еще нужно понимать одну важную вещь. Индекс Хирша не годится для того, чтобы мерить результаты молодых ученых. У них, по самому дизайну этой величины, он не может быть большим. А всяческого рода оценки важны в первую очередь именно им. И поэтому, на самом деле, этот индекс в научном сообществе значит не так уж много.

И еще один момент: «постсоветское пространство». Это, конечно, просто ерунда. Мы делаем науку не на постсоветском пространстве, а на мировом – в реальной, интернациональной мировой науке. Поэтому к подобным формулировкам невозможно относиться серьезно.

– Следующий вопрос связан с Нобелевской премией. И в области физиологии и медицины, и в области химии, где биологам тоже часто дают премии, уже присудили Нобелевскую премию, имена лауреатов известны. И снова Нобелевскую премию дали не за CRISPR, хотя часто можно слышать мнение, что за это исследование, рано или поздно, а возможно даже рано, Нобелевскую премию дадут. Есть ли у вас какие-то ожидания или прогнозы на этот счет?

– Это вопрос, конечно, тонкий для меня. Может быть, в качестве в каком-то смысле заинтересованного лица было бы лучше не отвечать. Но, с другой стороны, я могу сделать какой-то общий комментарий, который оставит в стороне какие-то личные заинтересованности.

Ну, во-первых, «рано» уже не дали. Основные фундаментальные результаты по CRISPR получены где-то к 2009 г. – уже 8 лет. А основные практические результаты (они, конечно, все время страшно развиваются) – их потенциал стал ясен к 2013 г. Я бы сказал, что поскольку в этом году не дали, то «рано» уже не вышло. Значит, уже «относительно поздно» или просто «поздно». Это один момент.

Это действительно интересная штука – этот самый CRISPR.

Теперь второй момент. Это действительно интересная штука – этот самый CRISPR. Потому что здесь есть (по крайней мере мне так кажется) действительно фундаментальное биологическое открытие того, как эта система работает. Она страшно интересная – система адаптивного иммунитета у бактерий и архей, о существовании которой никто абсолютно ничего не подозревал. Но кроме того это, конечно, невероятно эффективная технология. Это не нуждается в особых комментариях.

За что давать премию – трудно сказать. Судя по другим всяким премиям, которые уже дали, – все-таки за технологию. Все-таки, скорее всего, за технологию. Справедливо это или нет – тут я не буду ничего говорить. Дальше прогнозировать очень трудно. Я думаю, что вероятней всего дадут.

Еще есть такая вещь, о которой не очень приятно говорить, но она общеизвестна – это битва за патенты. Нетрудно заподозрить, что это может смущать Нобелевский комитет. Ну вот и все. Я думаю, что более вероятно, что такая премия будет…

– Что это за битва за патенты, что это за ситуация?

– Дело в том, что на использование протеина Cas9 для редактирования генома млекопитающих были поданы заявки на патенты с двух сторон. Одну подали Эммануэль Шарпентье и Дженнифер Дудна. А вторую – Фэн Чжан с коллегами из Massachusetts Institute of Technology. И там сложная ситуация, которую в деталях я описывать не хочу, да и забываю эти детали. В общем, не очевидно, кто должен получить этот патент. За ним, естественно, стоят большие деньги, и от совершенно мелких технических деталей может зависеть, кому он достанется. Подобные разбирательства всегда тянутся очень долго, и, конечно, легко заподозрить, что это может смущать какие-то комитеты по различным премиям, в том числе Нобелевский комитет.

– Вы сделали ремарку о том, что не стоит комментировать практическое применение технологии CRISPR. Тем не менее, я попрошу вас это сделать. Потому что тема, в отличие от многих других научных тем, в широком обществе активно дискутируется. И насколько я представляю ситуацию, с точки зрения широкой общественности возлагаются очень большие надежды на использование в медицине этой технологии. По вашему мнению, насколько эти ожидания оправданы? А то, что до сих пор в медицине это либо не используется, либо на стадии клинических испытаний, что это – этические моменты или это технологии, которые еще не доведены до совершенства?

– В общем-то я не комментирую эти вопросы, которые задают часто. Единственный комментарий, который я могу дать, это то, что, конечно же, вопрос о технологиях, не доведенных до совершенства, – это серьезный вопрос. И тут я могу прокомментировать, хотя я принципиально вообще не комментирую вопросы, связанные с этикой. А также вопросы, связанные с практической медициной.

Говоря собственно о технологии, тут есть такая важная вещь, которую назову по-английски off-target effect (побочный эффект. – Ред.). Состоит он в следующем. Представьте, что вы хотите изменить только один совершенно специфический сайт в геноме. Но геном человека, а также любого млекопитающего, очень большой, и там могут найтись похожие последовательности, они будут узнаваться, и может получиться совершенно ненужный эффект, величина которого может быть разной. И это сложная проблема, с которой сейчас очень активно разбираются во многих лабораториях. Честно говоря, по-моему, есть все основания испытывать большой оптимизм относительно того, что вот эти побочные эффекты попадания вне мишени – их можно свести если не к нулю, то к какому-то очень приемлемому минимуму. И это весь мой комментарий.

– С вашего позволения, к вирусам. В детстве некоторые люди воспринимают животный мир, деля его на животных полезных и животных вредных. Грубо говоря, одни поедают посевы, а другие поедают потом тех, кто поедает посевы. Понятно, что на самом деле в природе такого нет и это весьма наивный взгляд на природу. Но если все же таким образом попытаться посмотреть на вирусы. Совершенно очевидно, что есть вирусы вредные с точки зрения человека и здесь ничего объяснять не надо. Гриппом или другими болезнями люди болеют, и ничего приятного в этом нет. А можно ли сказать, что вирусы есть полезные? Или перефразировать этот вопрос так: а зачем в нашем мире вирусы вообще нужны? Если бы их не было, то что?

– Это очень забавный вопрос. Давайте я начну с конца. Если бы их не было, то ничего бы не было, вообще. Не было бы никаких организмов, и нас бы с вами не было, и даже бактерий. Вообще, ничего бы не было. Потому что вирусы – это совершенно неотъемлемый компонент жизни. Там, где есть не то что клетки, а даже любая система, которая способна вообще к репликации (ведь, наверное, до клеток было что-то более простое и не так просто разобраться в том, что это все-таки было), то тут же возникают паразиты, каковыми и являются вирусы и всяческие вирусоподобные элементы. Без этого просто не бывает. Это, в некотором смысле, такой факт, который можно (ну, почти) математически доказать. Мы над этим работали и достигли определенных успехов. Эти результаты можно получить в некоторых компьютерных симуляциях, а также в очень простом эксперименте. Любая система, которая основана на репликации нуклеиновых кислот и вообще линейных носителей информации, как мы можем, к сожалению, наблюдать, на примере компьютерных вирусов, – она порождает паразитов. Она просто не может без них существовать, она неустойчива иначе. А когда возникают паразиты – возникают системы защиты и, соответственно, усложнение организмов. Вирусы – это неотъемлемая часть эволюции. Вопрос о том, что было бы, если бы их не было, – это очень хорошо, что можно его задать, потому что можно дать такие комментарии, которые на мой взгляд являются довольно важными. Но, в то же время, это бессмысленный вопрос.

Вирусы – это неотъемлемая часть эволюции. Вопрос о том, что было бы, если бы их не было, – это очень хорошо, что можно его задать, потому что можно дать такие комментарии, которые на мой взгляд являются довольно важными. Но, в то же время, это бессмысленный вопрос.

Теперь – что такое «вредные» и «полезные»? Для чего? Для человека, видимо, имеется в виду. Хотя это, может, будет звучать как-то банально или, может, даже вульгарно, но жизнь на Земле не эволюционировала для удобства человека. Но, тем не менее, естественно, мы можем рассматривать любые явления с любой точки зрения, в том числе и с той, что хорошо для человека или для амебы, если мы хотим. И тут дело, конечно, сложнее – дело все во временных шкалах. Мы абсолютно не могли бы возникнуть, если бы не было вирусов. Еще раз – потому что их не могло не быть. Но еще и по другим причинам. Потому что есть очень многое в наших геномах, что позаимствовано от вирусов и без чего мы не могли бы жить. Такой вот простейший пример. Есть такой фермент – теломераза. Почти все о нем слышали, потому что это связано со старением и так далее. Это фермент, который обеспечивает репликацию концов хромосом. Так вот, этот фермент позаимствован от вирусов. Не было бы нас с нашими хромосомами, если бы этого не произошло.

Если этого недостаточно, тогда – другой факт. В процессе размножения млекопитающих важную роль играет плацента – без нее дети не рождаются. А плацента определенным образом взаимодействует с организмом матери. Так вот, рецепторы, которые в плаценте взаимодействуют с белками матери, также позаимствованы от вирусов. Если бы этого не произошло, то млекопитающие не возникли бы или возникли бы в какой-то другой форме. Таких вещей довольно много.

Поэтому на эволюционной шкале вирусы абсолютно незаменимы для эволюции хозяев. Шкала популяционная, или шкала индивидуальной жизни, – это совершенно другая шкала. Есть ли на ней полезные вирусы – вопрос более тонкий. Если кто-то хочет формального ответа, то он может быть дан: да, например, те, которые дают нам возможность вакцинировать человека от вирусных болезней. Причем, прошу заметить, это не всегда прямые производные патогенного вируса. Например, как в случае с вакцинацией против натуральной оспы, которая оказалась чрезвычайно успешной – до такой степени, что эта болезнь уничтожена. Вакцина не была получена из собственно вируса натуральной оспы. Это родственный вирус, мы до сих пор точно не понимаем, откуда он получен, потому что это было давно. Возможно, от вируса оспы коров – он достаточно близкий родственник натуральной оспы, чтобы вакцина работала отличнейшим образом. Но такой ответ можно считать «отмазкой», потому что это все-таки родственники патогенных вирусов.

Рецепторы, которые в плаценте взаимодействуют с белками матери, также позаимствованы от вирусов. Если бы этого не произошло, то млекопитающие не возникли бы или возникли бы в какой-то другой форме.

Есть ли какие-то другие полезные вирусы? Да, конечно, есть. И тут можно привести примеры. Вирусы, например, можно применять для уничтожения чрезвычайно вредных насекомых, и это делается. Вредных, потому что они как переносят болезни, так и губят урожай.

Я уж не говорю о применении в медицине, где вирусы используются как векторы для доставки каких-то лекарств или каких-то агентов – тех же CRISPR, например, в определенные клетки. Проводятся огромные работы, хотя и не такие успешные, как хотелось бы, по лечению рака с помощью так называемых онколитических вирусов. Так что, конечно, применений очень много.

– В свое время я слышал об идеях, что вирусы в определенном смысле или на определенном участке могут заменить антибиотики в вопросе борьбы с патогенными бактериями. Насколько эти надежды оправданы, и насколько это серьезно?

– Это тонкий вопрос. Действительно, попытки использовать бактериофаги для борьбы с патогенными бактериями ведутся уже сто лет. Ровно сто лет, кстати говоря, потому что открытие бактериофагов произошло в 1917 г. – тогда же, когда и русская революция, только это гораздо более позитивное событие. И тот, кто это открыл, – Феликс Д’Эрелль, достаточно знаменитый французский микробиолог, – тут же выдвинул идею использования бактериофагов против патогенных бактерий и пытался над этим работать. Но тогда технологии были очень примитивными и, в общем, ничего не вышло. К сожалению, при всем прогрессе технологий и несмотря на то что работы ведутся, в общем, реальных успехов мало. И с успехом антибиотиков за последние сто лет это, конечно, абсолютно невозможно сравнить.

Попытки использовать бактериофаги для борьбы с патогенными бактериями ведутся уже сто лет.

Честно говоря, отчасти потому, что я недостаточно знаю эту конкретную область, отчасти потому, что это действительно непросто, – я не могу вам очень хорошо объяснить причину, почему это до сих пор всерьез не сработало. Одна из причин, конечно, заключается в том, что инициаторами этих работ (да и, вероятно, продолжателями) не оценивалось адекватно реальное разнообразие бактериофагов, которое очень велико. Притом, многие из них очень специфичны – это значит, что нужно находить те, которые специфичны именно для конкретных патогенных бактерий, поскольку фагов с широким профилем инфекционности мало. Это сложно, и тут ничего нельзя сделать.

Другая причина заключается в тех же CRISPR – в том, что бактерии имеют много механизмов защиты. И, видимо, резистентность развивается еще лучше, чем в случае с антибиотиками. Вот такая ситуация. Работы продолжаются и, конечно же, они активизируются в связи с трудностями, которые возникают с использованием антибиотиков. Но пока значительных успехов, к сожалению, нет.

– Я бы хотел спросить также и об антибиотиках. Есть определенные данные и определенные прогнозы о том, что резистентность патогенных бактерий к антибиотикам будет, скорее всего, очень большой проблемой, в том числе если говорить и в денежном выражении. Есть ли надежда на то, что будут придуманы новые поколения вот этих веществ, препаратов, которые помогут нам избежать таких катастрофических сценариев?

– Надо сказать, что я не являюсь серьезным специалистом буквально в этой области. Но могу сказать, что тут есть два аспекта. Один аспект – сугубо научный, второй аспект – экономический. С точки зрения сугубо научной – надежды есть. И есть даже некоторые указания, где искать. Тут не очень правильное слово «придуманы» – придумывать антибиотики очень трудно, практически невозможно. Их можно открывать в природе, потом их можно модифицировать – вносить некие изменения, но не очень большие. И вот в плане их открытия есть некие успехи и надежды. Идея состоит в том, чтобы открыть антибиотики, для которых мишени устроены так, что для возникновения резистентности бактериям нужны мутации в двух или более генах, что резко снижает вероятность возникновения резистентных штаммов. Надо сказать, что такие антибиотики в результате целенаправленного поиска были открыты пару лет назад. Это хороший подтвержденный результат. Такие антибиотики существуют, и резистентность к ним в лабораторном эксперименте практически не развивается. Поэтому, в научном плане, по-видимому, можно преодолеть эту проблему.

Идея состоит в том, чтобы открыть антибиотики, для которых мишени устроены так, что для возникновения резистентности бактериям нужны мутации в двух или более генах, что резко снижает вероятность возникновения резистентных штаммов.

Но ее нелегко преодолеть в экономическом плане, по-видимому. Потому что для фармацевтических компаний это огромная нагрузка – взяться за новое поколение антибиотиков, и пока что этого не произошло. А не произошло, понятно, потому, что срок жизни антибиотиков до сих пор очень короткий и эти миллиарды долларов, которые затрачиваются на их испытания, они не окупаются. И это, конечно, страшная проблема. Тут, по-видимому, нужно большое исследование этого нового поколения, к которому резистентность не будет возникать (или почти не будет возникать), нужно это все неоднократно подтвердить на многих бактериях, чтобы дать достаточный толчок фармацевтическим компаниям над этим реально работать.

Конечно, я не знаю, что происходит внутри фармацевтических компаний, совершенно, но на рынок ничего такого не вышло – в значительной степени, я опасаюсь, именно по этим причинам. Поэтому надежды есть, но все это – на сравнительно ранних стадиях разработки.

ПРОДОЛЖЕНИЕ СЛЕДУЕТ…

Підписуйтесь на наш канал у Telegram

ОСТАВЬТЕ ОТВЕТ

Please enter your comment!
Please enter your name here