Євген Кунін: «Це все-таки надзвичайно складна і тендітна система – життя»

0
875
Євген Кунін: «Це все-таки надзвичайно складна і тендітна система – життя»
Fundamental Production. З матеріалів Integrative Biology & Medicine

Євген Кунін розповів «Дому інновацій» про неминучість вірусів, значення індексу Гірша, безплідність панспермії та ймовірність Нобелівської премії.

ПОЧАТОК

Євгена Куніна не треба представляти професійним біологам і тим, хто цікавиться питаннями еволюції.

А ті, кому його ім’я не знайоме, напевно не раз чули абревіатуру CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats). Скажімо, буквально наприкінці жовтня світові ЗМІ облетіла новина про створення на базі CRISPR нової системи редагування РНК, яку назвали REPAIR (RNA Editing for Programmable A to I Replacement). Потенційно вона відкриває шлях до лікування захворювань, викликаних генетичними мутаціями, таких як м’язова дистрофія Дюшена і безліч інших.

Але що таке CRISPR? Це аж ніяк не технологія, «вигадана» вченими. Це частина унікальної системи в організмі бактерій і архей, яка вже не один мільярд років допомогає їм захищатися від вірусів. Але ще півтора десятка років тому про роль CRISPR не було відомо майже нічого. Кунін – один із тих учених, роботи яких привели нас до розуміння цієї ролі. А вже після цього, звичайно, почалися дослідження, пов’язані з можливим застосуванням CRISPR у лабораторії та медицині, на які покладають так багато надій.

Євген Кунін працює в Національному центрі біотехнологічної інформації (NCBI, США), де очолює дослідницьку групу, що включає в різний час від 15 до 20 співробітників. Він визнаний експерт у галузі еволюційної та обчислювальної біології, а серед його наукових інтересів – вивчення походження й еволюції вірусів, а також загальних фізичних принципів еволюції.

За версією Scopus індекс Гірша Євгена Куніна становить 152, а за версією Google Scholar – 184 (на 30 жовтня 2017 р.).

На початку жовтня, якраз у ті дні, коли в Стокгольмі оголошували імена нобелівських лауреатів, пан Кунін відвідав Київ, де прочитав дві доповіді в рамках наукової конференції Integrative Biology & Medicine, а також лекцію для широкої публіки.

«Дім інновацій» зустрівся з Євгеном Вікторовичем, щоби поговорити про перспективи застосування CRISPR у медицині, панспермію, «фантастично і неймовірно рідкісну подію» і багато іншого.

Пропонуємо вашій увазі першу частину інтерв’ю з Євгеном Куніним.

– Журналісти у своїх статтях, коли представляють вас, так само як і автори «Вікіпедії», нерідко наголошують і акцентують увагу на тому, що за індексом Гірша ви є лідером серед вихідців з пострадянського простору. Заразом самі вчені, наскільки мені відомо, коли читають у викладі журналістів подібні речі, не надто сильно це люблять. Тому що, мовляв, журналісти не дуже знаються на тих цифрах і тому, що за ними стоїть, тому спекулюють ними, щоби привернути увагу або підкреслити якісь свої ідеї, висновки чи припущення. Що саме у вашому випадку означає таке високе значення індексу Гірша, і наскільки взагалі важливо для вченого, який у нього оцей індекс?

– Тут є кілька питань, вони пов’язані, але це різні питання. Взагалі, що таке індекс Гірша? На мій погляд, це величина дуже осмислена і корисна. І людина, яка її запровадила, – дуже серйозна людина, я її навіть особисто знаю. Але у цієї величини багато обмежень, і їх потрібно розуміти.

Перше обмеження, коли не вникати в технічні подробиці, полягає в тому, що цей індекс визначає продуктивність ученого за багато років праці. Що він означає в моєму випадку і в будь-якому іншому, коли цей показник великий? Це означає, що людина брала участь як співавтор у великій кількості робіт, які цитувалися багато разів. Іншими словами, роботи цієї людини в якомусь сенсі затребувані в досить широких наукових колах. Саме широких, бо інакше великий індекс не виходить. Розмови про те, що його можна накручувати автоцитуванням, цитуванням своїх родичів і найближчих друзів, – це пусте. Це абсолютно неможливо. Ви не можете опублікувати стільки статей, і ваші бабусі й дідусі теж не можуть, щоб накрутити собі великий індекс. Збільшити його можна, але дуже мало. Це все дурниці. Цей показник досить пристойно відображає затребуваність роботи вченого.

Індекс Гірша не годиться для того, щоб міряти результати молодих учених. У них, за самим дизайном цієї величини, він не може бути великим. А різного роду оцінки важливі насамперед саме їм.

Інше заперечення таке, що багато робіт виконується у великих колективах і ви можете бути на 98-му чи 29-му місці в усіх цих статтях, але у вас однаково буде великий індекс. Так, це справді недолік і належало б запровадити відповідний індекс для тих випадків, коли людина на першому або на останньому місці в списку авторів. За такого підходу індекс упаде, але, запевняю вас, не набагато. Тож це осмислений показник.

Самі вчені – ну повірте – кожен з них знає, який у нього індекс Гірша. Звісно, ми цінуємо наших колег не за це. Ми цінуємо їх за те, що вони реально зробили. Але для того, щоби приблизно розуміти не в своїй вузькій чи порівняно вузькій сфері, а в суміжній «що», «хто» і «почому», – це дуже корисний індекс.

Але ще треба розуміти одну важливу річ. Індекс Гірша не годиться для того, щоб міряти результати молодих учених. У них, за самим дизайном цієї величини, він не може бути великим. А різного роду оцінки важливі насамперед саме їм. І тому, насправді, цей індекс у науковій спільноті важить не так вже й багато.

І ще один момент: «пострадянський простір». Це, звісно, просто дурниця. Ми робимо науку не на пострадянському просторі, а на світовому – в реальній, інтернаціональній світовій науці. Тому до подібних формулювань неможливо ставитися серйозно.

– Наступне питання пов’язане з Нобелівською премією. І в області фізіології та медицини, і в області хімії, де біологам теж часто дають премії, вже присудили Нобелівську премію, імена лауреатів відомі. І знову Нобелівську премію дали не за CRISPR, хоча нерідко можна чути думку, що за це дослідження рано чи пізно, а можливо навіть рано, Нобелівську премію дадуть. Чи є у вас якісь очікування чи прогнози в цьому зв’язку?

– Це питання, звичайно, тонке для мене. Можливо, як у певному сенсі зацікавленій особі було б краще не відповідати. Але, з іншого боку, я можу зробити якийсь загальний коментар, який залишить осторонь якісь особисті зацікавленості.

Ну, по-перше, «рано» вже не дали. Основні фундаментальні результати з CRISPR отримано десь до 2009 р. – вже вісім років. А основні практичні результати (вони, звісно, весь час страшенно розвиваються) – їхній потенціал став зрозумілим до 2013 р. Я б сказав, що оскільки цього року не дали, то «рано» вже не вийшло. Значить, уже «відносно пізно» або просто «пізно». Це один момент.

Це направду цікава штука – оцей CRISPR.

Тепер другий момент. Це направду цікава штука – оцей CRISPR. Тому що тут є (принаймні мені так здається) дійсно фундаментальне біологічне відкриття того, як ця система працює. Вона страшно цікава – система адаптивного імунітету в бактерій і архей, про існування якої ніхто абсолютно нічого не підозрював. Але крім того це, звісно, неймовірно ефективна технологія. Це не потребує особливих коментарів.

За що давати премію – важко сказати. З огляду на інші всякі премії, які вже дали, – все-таки за технологію. Все-таки, найімовірніше, за технологію. Справедливо це чи ні – тут я не буду нічого казати. Далі прогнозувати дуже важко. Я думаю, що скоріше всього дадуть.

Ще є така річ, про яку не дуже приємно говорити, але вона загальновідома – це битва за патенти. Неважко запідозрити, що це може бентежити Нобелівський комітет. Ну от і все. Я думаю, що ймовірніше, що така премія буде…

– Що це за битва за патенти, що це за ситуація?

– Річ у тім, що на використання протеїну Cas9 для редагування геному ссавців було подано заявки на патенти від двох сторін. Одну подали Еммануель Шарпентьє і Дженніфер Дудна. А другу – Фен Чжан із колегами з Massachusetts Institute of Technology. І там складна ситуація, яку в деталях я описувати не хочу, та й забуваю ці деталі. Загалом, не очевидно, хто має отримати цей патент. За ним, природно, стоять великі гроші, й від зовсім дрібних технічних деталей може залежати, кому він дістанеться. Подібні розгляди завжди тягнуться дуже довго, і, звичайно, легко запідозрити, що це може бентежити якісь комітети з різних премій, зокрема Нобелівський комітет.

– Ви зробили ремарку про те, що не варто коментувати практичне застосування технології CRISPR. Утім, я попрошу вас це зробити. Тому що тема, на відміну від багатьох інших наукових тем, у широкому суспільстві активно дискутується. І наскільки я уявляю ситуацію, з боку широкої громадськості покладаються дуже великі надії на використання в медицині цієї технології. На вашу думку, наскільки ці очікування виправдані? А те, що досі в медицині це або не використовується, або на стадії клінічних випробувань, що це – етичні моменти чи це технології, які ще далекі від досконалості?

– Взагалі-то я не коментую ці питання, які ставлять часто. Єдиний коментар, який я можу дати, це те, що, звісно ж, питання про технології, далекі від досконалості, – це серйозне питання. І тут я можу прокоментувати, хоча я принципово взагалі не коментую питання, пов’язані з етикою. А також питання, пов’язані з практичною медициною.

Якщо говорити власне про технології, тут є така важлива річ, яку назву по-англійськи off-target effect (побічний ефект. – Ред.). Полягає він ось у чому. Уявіть, що ви хочете змінити лише один абсолютно специфічний сайт у геномі. Але геном людини, а також будь-якого ссавця, дуже великий, і там можуть знайтися схожі послідовності, вони будуть упізнаватися, і може вийти зовсім непотрібний ефект, величина якого може бути різною. І це складна проблема, з якою зараз дуже активно розбираються в багатьох лабораторіях. Чесно кажучи, як на мене, є всі підстави відчувати великий оптимізм щодо того, що ось ці побічні ефекти влучання поза мішень – їх можна звести якщо не до нуля, то до якогось дуже прийнятного мінімуму. І це весь мій коментар.

– З вашого дозволу, до вірусів. У дитинстві деякі люди сприймають тваринний світ, розділивши його на тварин корисних і тварин шкідливих. Буквально – одні з’їдають посіви, а інші з’їдають потім тих, хто з’їдає посіви. Зрозуміло, що насправді в природі такого немає і це дуже наївний погляд на природу. Але якщо все ж таким чином спробувати подивитися на віруси. Цілком очевидно, що є віруси шкідливі на погляд людини і тут нічого пояснювати не треба. Люди хворіють на грип або інші недуги, й нічого приємного в цьому немає. А чи можна сказати, що віруси є корисні? Або перефразувати це питання так: а навіщо в нашому світі віруси взагалі потрібні? Якби їх не було, то що?

– Це дуже цікаве питання. Давайте я почну з кінця. Якби їх не було, то нічого б не було, взагалі. Не було б ніяких організмів, і нас би з вами не було, і навіть бактерій. Взагалі, нічого б не було. Тому що віруси – це абсолютно невід’ємний компонент життя. Там, де є не те що клітини, а навіть будь-яка система, що здатна взагалі до реплікації (адже, напевно, до клітин було щось простіше і не так просто розібратися в тому, що це все-таки було), то тут же виникають паразити, якими і є віруси та всілякі вірусоподібні елементи. Без цього просто не буває. Це, в певному сенсі, такий факт, який можна (ну, майже) математично довести. Ми над цим працювали й досягли певних успіхів. Ці результати можна отримати в деяких комп’ютерних симуляціях, а також у дуже простому експерименті. Будь-яка система, що базується на реплікації нуклеїнових кислот і взагалі лінійних носіїв інформації, як ми можемо, на жаль, спостерігати, на прикладі комп’ютерних вірусів, – вона породжує паразитів. Вона просто не може без них існувати, вона нестійка інакше. А коли виникають паразити – виникають системи захисту і, відповідно, ускладнення організмів. Віруси – це невід’ємна частина еволюції. Питання про те, що було б, якби їх не було, – це дуже добре, що можна його поставити, тому що можна дати такі коментарі, які, на мій погляд, є досить важливими. Але, водночас, це безглузде питання.

Віруси – це невід’ємна частина еволюції. Питання про те, що було б, якби їх не було, – це дуже добре, що можна його поставити, тому що можна дати такі коментарі, які, на мій погляд, є досить важливими. Але, водночас, це безглузде питання.

Тепер – що таке «шкідливі» і «корисні»? Для чого? Для людини, певно, мається на увазі. Хоча це, може, звучатиме якось банально чи, може, навіть вульгарно, але життя на Землі не еволюціонувало для зручності людини. Але, тим не менш, природно, ми можемо розглядати будь-які явища з будь-якої точки зору, в тому числі й із тієї, що добре для людини або для амеби, якщо ми хочемо. І тут справа, звичайно, складніша – справа вся в часових шкалах. Ми абсолютно не могли б виникнути, якби не було вірусів. Ще раз – тому що їх не могло не бути. Але ще й з інших причин. Тому що є дуже багато в наших геномах, що запозичено від вірусів і без чого ми не могли б жити. Такий ось найпростіший приклад. Є такий фермент – теломераза. Майже всі про нього чули, тому що це пов’язано зі старінням і так далі. Це фермент, який забезпечує реплікацію кінців хромосом. Так ось, цей фермент запозичено від вірусів. Не було б нас із нашими хромосомами, якби цього не сталося.

Якщо цього недостатньо, тоді – інший факт. У процесі розмноження ссавців важливу роль відіграє плацента – без неї діти не народжуються. А плацента певним чином взаємодіє з організмом матері. Так ось, рецептори, які в плаценті взаємодіють з білками матері, також запозичено від вірусів. Якби цього не сталося, то ссавці не виникли б чи виникли б у якійсь іншій формі. Таких речей досить багато.

Тому на еволюційній шкалі віруси абсолютно незамінні для еволюції господарів. Шкала популяційна чи шкала індивідуального життя – це зовсім інша шкала. Чи є на ній корисні віруси – питання тонше. Якщо хтось хоче формальної відповіді, то її можна дати: так, наприклад, ті, які дають нам змогу вакцинувати людину від вірусних недуг. Причому, прошу зауважити, це не завжди прямі похідні патогенного вірусу. Наприклад, як у випадку з вакцинацією проти натуральної віспи, яка виявилася надзвичайно успішною – до такої міри, що цю хворобу знищено. Вакцину не було одержано із власне вірусу натуральної віспи. Це споріднений вірус, ми досі точно не розуміємо, звідки він отриманий, тому що це було давно. Можливо, від вірусу віспи корів – він досить близький родич натуральної віспи, щоб вакцина працювала найкращим чином. Але таку відповідь можна вважати «відмазкою», тому що це все-таки родичі патогенних вірусів.

Рецептори, які в плаценті взаємодіють з білками матері, також запозичені від вірусів. Якби цього не сталося, то ссавці не виникли б чи виникли б у якійсь іншій формі.

Чи є якісь інші корисні віруси? Так, звісно, є. І тут можна навести приклади. Віруси, приміром, можна застосовувати для знищення надзвичайно шкідливих комах, і це робиться. Шкідливих, тому що вони як переносять хвороби, так і знищують урожай.

Я вже не кажу про застосування в медицині, де віруси використовуються як вектори для доправлення якихось ліків або якихось агентів – тих-таки CRISPR, наприклад, у певні клітини. Здійснюються величезні роботи, хоча і не такі успішні, як хотілося б, із лікування раку за допомогою так званих онколітичних вірусів. Тож, звісно, застосувань дуже багато.

– Свого часу я чув про ідеї, що віруси в певному сенсі або на певній ділянці можуть замінити антибіотики в питанні боротьби з патогенними бактеріями. Наскільки ці надії виправдані, й наскільки це серйозно?

– Це тонке питання. Дійсно, спроби використовувати бактеріофаги для боротьби з патогенними бактеріями ведуться вже сто років. Рівно сто років, до речі, тому що відкриття бактеріофагів відбулося 1917 р. – тоді ж, коли і російська революція, тільки це набагато позитивніша подія. І той, хто це відкрив, – Фелікс Д’Ерелль, досить знаменитий французький мікробіолог, – відразу ж висунув ідею використання бактеріофагів проти патогенних бактерій і намагався над цим працювати. Але тоді технології були дуже примітивними і, загалом, нічого не вийшло. На жаль, попри весь прогрес технологій і незважаючи на те що роботи ведуться, загалом, реальних успіхів мало. І з успіхом антибіотиків за останні сто років це, звичайно, абсолютно неможливо порівняти.

Спроби використовувати бактеріофаги для боротьби з патогенними бактеріями відбуваються вже сто років.

Якщо чесно, почасти тому, що я недостатньо знаю цю конкретну сферу, частково тому, що це таки непросто, – я не можу вам дуже добре пояснити причину, чому це досі всерйоз не спрацювало. Одна з причин, звичайно, полягає в тому, що ініціаторами цих робіт (та й, мабуть, продовжувачами) не оцінювалося адекватно реальне розмаїття бактеріофагів, яке дуже велике. Притому, багато з них дуже специфічні – це значить, що треба знаходити ті, які специфічні саме для конкретних патогенних бактерій, оскільки фагів із широким профілем інфекційності мало. Це складно, і тут нічого не можна вдіяти.

Інша причина полягає в тих-таки CRISPR – у тому, що бактерії мають багато механізмів захисту. І, мабуть, резистентність розвивається ще краще, ніж у випадку з антибіотиками. Ось така ситуація. Роботи тривають і, звісно ж, вони активізуються у зв’язку з труднощами, які виникають із використанням антибіотиків. Але поки значних успіхів, на жаль, немає.

– Я б хотів запитати також і про антибіотики. Є певні дані й певні прогнози про те, що резистентність патогенних бактерій до антибіотиків буде, найімовірніше, дуже великою проблемою, зокрема якщо говорити і в грошовому вираженні. Чи є надія на те, що будуть придумані нові покоління ось цих речовин, препаратів, які допоможуть нам уникнути таких катастрофічних сценаріїв?

– Треба сказати, що я не є серйозним фахівцем буквально в цій галузі. Але можу сказати, що тут є два аспекти. Один аспект – суто науковий, другий аспект – економічний. З погляду суто наукового – надії є. І є навіть деякі вказівки, де шукати. Тут не дуже правильне слово «придумані» – придумувати антибіотики дуже важко, практично неможливо. Їх можна відкривати в природі, потім їх можна модифікувати – вносити якісь зміни, але не дуже великі. І ось у плані їх відкриття є якісь успіхи і надії. Ідея полягає в тому, щоб відкрити антибіотики, для яких мішені влаштовано так, що для виникнення резистентності бактерій потрібні мутації у двох чи більше генах, що різко знижує ймовірність виникнення резистентних штамів. Треба сказати, що такі антибіотики в результаті цілеспрямованого пошуку було відкрито пару років назад. Це добрий підтверджений результат. Такі антибіотики існують, і резистентність до них в лабораторному експерименті практично не розвивається. Тому, в науковому плані, мабуть, можна подолати цю проблему.

Ідея полягає в тому, щоб відкрити антибіотики, для яких мішені влаштовано так, що для виникнення резистентності бактерій потрібні мутації у двох чи більше генах, що різко знижує ймовірність виникнення резистентних штамів.

Але її нелегко подолати в економічному плані, очевидно. Тому що для фармацевтичних компаній це величезне навантаження – взятися за нове покоління антибіотиків, і поки що цього не відбулося. А не відбулося, зрозуміло, тому, що термін життя антибіотиків досі дуже короткий і ці мільярди доларів, які витрачаються на їх випробування, вони не окупаються. І це, звісно, страшна проблема. Тут, мабуть, потрібно велике дослідження цього нового покоління, до якого резистентність не виникатиме (або майже не виникатиме), потрібно це все неодноразово підтвердити на багатьох бактеріях, щоб дати достатній поштовх фармацевтичним компаніям над цим реально працювати.

Звісно, я не знаю, що відбувається всередині фармацевтичних компаній, абсолютно, але на ринок нічого такого не вийшло – значною мірою, я побоююся, саме з цих причин. Тому надії є, але все це – на порівняно ранніх стадіях розробки.

ДАЛІ БУДЕ…

Підписуйтесь на наш канал у Telegram

ЗАЛИШИТИ ВІДПОВІДЬ

Please enter your comment!
Please enter your name here