Євген Кунін розповів «Дому інновацій» про неминучість вірусів, значення індексу Хірша, безплідність панспермії та ймовірність Нобелівської премії.
ПОЧАТОК
Євгена Куніна немає потреби представляти професійним біологам і тим, хто цікавиться питаннями еволюції.
А ті, кому його ім’я не знайоме, напевно, не раз чули абревіатуру CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats). Наприклад, буквально наприкінці жовтня світові ЗМІ облетіла новина про створення на базі CRISPR нової системи редагування РНК, яка отримала назву REPAIR (RNA Editing for Programmable A to I Replacement). Потенційно вона відкриває шлях до лікування захворювань, викликаних генетичними мутаціями, таких як м’язова дистрофія Дюшенна та багато інших.
Але що таке CRISPR? Це зовсім не технологія, «придумана» вченими. Це частина унікальної системи в організмі бактерій та архей, яка вже не один мільярд років дозволяє їм захищатись від вірусів. Але ще півтора десятка років тому про роль CRISPR не знали практично нічого. Кунін – один із тих учених, роботи яких привели нас до розуміння цієї ролі. А вже після цього, звісно, почалися дослідження, пов’язані з можливим застосуванням CRISPR у лабораторії та медицині, на які покладається так багато надій.
Євген Кунін працює в Національному центрі біотехнологічної інформації (NCBI, США), де очолює дослідницьку групу, що включає у різний час від 15 до 20 співробітників. Він визнаний експерт у галузі еволюційної та обчислювальної біології, а серед його наукових інтересів – вивчення походження та еволюції вірусів, а також загальних фізичних принципів еволюції.
За версією Scopus індекс Хірша Євгена Куніна складає 152, а за версією Google Scholar – 184 (на 30 жовтня 2017 р.).
На початку жовтня, якраз у ті дні, коли у Стокгольмі оголошували імена нобелівських лауреатів, пан Кунін відвідав Київ, де прочитав дві доповіді у рамках наукової конференції Інтегративна біологія та медицина, а також лекцію для широкого загалу.
«Будинок інновацій» зустрівся з Євгеном Вікторовичем, щоб поговорити про перспективи застосування CRISPR у медицині, панспермії, «фантастично і неймовірно рідкісній події» та багато іншого.
Пропонуємо до вашої уваги першу частину інтерв’ю з Євгеном Куніним.
– Журналісти у своїх статтях, коли представляють вас, так само як і автори «Вікіпедії», нерідко наголошують і акцентують увагу на тому, що за індексом Хірша ви є лідером серед вихідців із пострадянського простору. Водночас, самі вчені, наскільки мені відомо, коли читають у викладі журналістів подібні речі, не дуже це люблять. Тому що, мовляв, журналісти не дуже знаються на цих цифрах і тим, що за ними стоїть, тому спекулюють ними, щоб привернути увагу чи підкреслити якісь свої ідеї, висновки чи припущення. Що саме у вашому випадку означає таке високе значення індексу Хірша, і наскільки взагалі важливо для вченого, який у нього цей індекс?
– Тут є кілька питань, вони пов’язані, але це є різні питання. Загалом, що таке індекс Хірша? На мій погляд, це величина дуже осмислена та корисна. І людина, яка її запровадила, – дуже серйозна людина, я її навіть особисто знаю. Але ця величина має багато обмежень, і їх треба розуміти.
Перше обмеження, не вникаючи в технічні подробиці, у тому, що це індекс визначає продуктивність вченого багато років роботи. Що він означає в моєму випадку та в будь-якому іншому, коли ця величина велика? Це означає, що людина брала участь як співавтора у великій кількості робіт, які цитувалися багато разів. Інакше висловлюючись, роботи цієї людини у сенсі затребувані у досить широких наукових колах. Саме широких, бо інакше великий індекс не виходить. Розмови про те, що його можна накручувати автоцитуванням, цитуванням своїх родичів та найближчих друзів, – це дрібниці. Це абсолютно неможливо. Ви не можете опублікувати стільки статей, і ваші бабусі та дідусі теж не можуть накрутити собі великий індекс. Збільшити його можна, але дуже мало. Це все нісенітниця. Цей показник досить пристойно відбиває затребуваність роботи вченого.
Індекс Хірша не годиться для того, щоб міряти результати молодих вчених. У них, за дизайном цієї величини, він не може бути великим. А всілякого роду оцінки важливі насамперед саме їм.
Інше заперечення таке, що багато робіт робляться у великих колективах і ви можете бути на 98-му або 29-му місці у всіх цих статтях, але у вас все одно буде великий індекс. Так, це справді недолік і треба було б запровадити відповідний індекс для тих випадків, коли людина на першому чи останньому місці у списку авторів. За такого підходу індекс впаде, але, запевняю вас, ненабагато. Тож це осмислений показник.
Самі вчені – ну повірте – кожен із них знає, який у нього індекс Хірша. Звісно, ми цінуємо наших колег не за це. Ми цінуємо їх за те, що вони справді зробили. Але для того, щоб приблизно розуміти не у своїй вузькій або порівняно вузькій області, а у суміжній «що», «хто» та «почему», – це дуже корисний індекс.
Але ще треба розуміти одну важливу річ. Індекс Хірша не годиться для того, щоб міряти результати молодих вчених. У них, за дизайном цієї величини, він не може бути великим. А всілякого роду оцінки важливі насамперед саме їм. І тому, насправді, цей індекс у науковій спільноті означає не так уже й багато.
І ще один момент: пострадянський простір. Це, звичайно, просто нісенітниця. Ми робимо науку не так на пострадянському просторі, але в світовому – у справжньої, міжнародної світової науці. Тому до подібних формулювань неможливо ставитися серйозно.
– Наступне питання пов’язане з Нобелівською премією. І в галузі фізіології та медицини, і в галузі хімії, де біологам теж часто дають премії, вже присудили Нобелівську премію, імена лауреатів відомі. І знову Нобелівську премію дали не за CRISPR, хоча часто можна чути думку, що за це дослідження рано чи пізно, а можливо навіть рано Нобелівську премію дадуть. Чи є у вас якісь очікування чи прогнози щодо цього?
– Це питання, звичайно, тонке для мене. Можливо, як у якомусь сенсі зацікавленої особи було краще не відповідати. Але, з іншого боку, я можу зробити якийсь загальний коментар, який залишить осторонь якісь особисті зацікавленості.
Ну, по-перше, рано вже не дали. Основні фундаментальні результати CRISPR отримані десь до 2009 р. – вже 8 років. А основні практичні результати (вони, звичайно, постійно страшно розвиваються) – їх потенціал став зрозумілим до 2013 р. Я б сказав, що оскільки в цьому року не дали, то «рано» вже не вийшло. Значить, вже «відносно пізно» чи просто «пізно». Це один момент.
Це справді цікава штука – цей CRISPR.
Тепер другий момент. Це справді цікава штука – цей CRISPR. Тому що тут є (принаймні мені так здається) справді фундаментальне біологічне відкриття того, як ця система працює. Вона дуже цікава – система адаптивного імунітету у бактерій і архей, про існування якої ніхто абсолютно нічого не підозрював. Але, крім того, це, звичайно, неймовірно ефективна технологія. Це не потребує особливих коментарів.
За що давати премію – важко сказати. Судячи з інших премій, які вже дали, – все-таки за технологію. Все-таки, швидше за все, за технологію. Справедливо це чи ні – тут я нічого не говоритиму. Далі прогнозувати дуже важко. Я думаю, що найімовірніше дадуть.
Ще є така річ, про яку не дуже приємно говорити, але вона загальновідома – це битва за патенти. Неважко запідозрити, що це може бентежити Нобелівський комітет. От і все. Я думаю, що ймовірніше, що така премія буде…
– Що це за битва за патенти, що за ситуація?
– Справа в тому, що на використання протеїну Cas9 для редагування геному ссавців було подано заявки на патенти з двох сторін. Одну подали Еммануель Шарпентьє та Дженніфер Дудна. А другу – Фен Чжан із колегами з Massachusetts Institute of Technology. І там складна ситуація, яку в деталях я описувати не хочу, та й забуваю ці деталі. Загалом, не очевидно, хто має отримати цей патент. За ним, природно, коштують великі гроші, і від дрібних технічних деталей може залежати, кому він дістанеться. Подібні розгляди завжди тягнуться дуже довго, і, звичайно, легко запідозрити, що це може бентежити якісь комітети з різних премій, зокрема, Нобелівський комітет.
– Ви зробили ремарку про те, що не варто коментувати практичне застосування технології CRISPR. Проте я попрошу вас це зробити. Тому що тема, на відміну багатьох інших наукових тем, у широкому суспільстві активно дискутується. І наскільки я уявляю ситуацію, з погляду широкого загалу покладаються дуже великі надії на використання в медицині цієї технології. На вашу думку, наскільки ці очікування виправдані? А те, що досі в медицині це або не використовується, або на стадії клінічних випробувань, що це – етичні моменти чи технології, які ще не доведені до досконалості?
– Загалом я не коментую ці питання, які ставлять часто. Єдиний коментар, який я можу дати, це те, що, звичайно, питання про технології, не доведені до досконалості, – це серйозне питання. І тут я можу прокоментувати, хоча принципово взагалі не коментую питання, пов’язані з етикою. А також питання, пов’язані із практичною медициною.
Говорячи власне про технологію, тут є така важлива річ, яку назву англійською off-target effect (побічний ефект. Орд.). Полягає він у наступному. Уявіть, що ви хочете змінити тільки один специфічний сайт в геномі. Але геном людини, а також будь-якого ссавця дуже великий, і там можуть знайтися схожі послідовності, вони будуть впізнаватись, і може вийти зовсім непотрібний ефект, величина якого може бути різною. І це складна проблема, з якою зараз дуже активно знаються на багатьох лабораторіях. Чесно кажучи, по-моєму, є всі підстави відчувати великий оптимізм щодо того, що ці побічні ефекти потрапляння поза мішені – їх можна звести якщо не до нуля, то до якогось дуже прийнятного мінімуму. І це весь мій коментар.
– З вашого дозволу, до вірусів. У дитинстві деякі люди сприймають тваринний світ, поділяючи його на тварин корисних та тварин шкідливих. Грубо кажучи, одні поїдають посіви, інші поїдають потім тих, хто поїдає посіви. Зрозуміло, що насправді такого немає в природі і це дуже наївний погляд на природу. Але якщо все ж таки таким чином спробувати подивитися на віруси. Цілком очевидно, що є віруси шкідливі з погляду людини, і тут нічого пояснювати не треба. На грип чи інші хвороби люди хворіють, і нічого приємного в цьому немає. Чи можна сказати, що віруси є корисні? Чи перефразувати це питання так: навіщо в нашому світі віруси взагалі потрібні? Якби їх не було, то що?
– Це дуже кумедне питання. Давайте почну з кінця. Якби їх не було, то нічого не було б, взагалі. Не було б жодних організмів, і нас із вами не було б, і навіть бактерій. Взагалі нічого б не було. Тому що віруси – це невід’ємний компонент життя. Там, де є не те що клітини, а навіть будь-яка система, яка здатна взагалі до реплікації (адже, напевно, до клітин було щось простіше і не так просто розібратися в тому, що це все-таки було), то тут же виникають паразити, якими є віруси та всілякі вірусоподібні елементи. Без цього просто не буває. Це в певному сенсі такий факт, який можна (ну, майже) математично довести. Ми над цим працювали та досягли певних успіхів. Ці результати можна отримати в деяких комп’ютерних симуляціях, а також дуже простому експерименті. Будь-яка система, яка ґрунтується на реплікації нуклеїнових кислот та взагалі лінійних носіїв інформації, як ми можемо, на жаль, спостерігати, на прикладі комп’ютерних вірусів, – вона породжує паразитів. Вона просто не може без них існувати, вона нестійка інакше. А коли виникають паразити – виникають системи захисту та, відповідно, ускладнення організмів. Віруси – невід’ємна частина еволюції. Питання про те, що було б, якби їх не було – це дуже добре, що можна його поставити, тому що можна дати такі коментарі, які, на мій погляд, є досить важливими. Але в той же час це безглузде питання.
Віруси – невід’ємна частина еволюції. Питання про те, що було б, якби їх не було – це дуже добре, що можна його поставити, тому що можна дати такі коментарі, які, на мій погляд, є досить важливими. Але в той же час це безглузде питання.
Тепер – що таке «шкідливі» та «корисні»? Навіщо? Для людини, певне, мають на увазі. Хоча це, може, звучатиме якось банально чи, може, навіть вульгарно, але життя на Землі не еволюціонувало для зручності людини. Проте, природно, ми можемо розглядати будь-які явища з будь-якої точки зору, в тому числі і з тієї, що добре для людини або для амеби, якщо ми хочемо. І тут справа, звичайно, складніша – справа все у тимчасових шкалах. Ми абсолютно не могли б виникнути, якби не було вірусів. Ще раз – тому, що їх не могло не бути. Але ще й з інших причин. Тому що є багато в наших геномах, що запозичено від вірусів і без чого ми не могли б жити. Такий ось найпростіший приклад. Є такий фермент – теломераза. Майже всі чули про нього, тому що це пов’язано зі старінням і так далі. Це фермент, який забезпечує реплікацію кінців хромосом. Так от цей фермент запозичений від вірусів. Не було б нас із нашими хромосомами, якби цього не сталося.
Якщо цього недостатньо, тоді інший факт. У процесі розмноження ссавців важливу роль відіграє плацента без неї діти не народжуються. А плацента певним чином взаємодіє із організмом матері. Так ось, рецептори, які в плаценті взаємодіють із білками матері, також запозичені від вірусів. Якби цього не сталося, то ссавці не виникли б або виникли б у якійсь іншій формі. Таких речей чимало.
Тому на еволюційній шкалі віруси є абсолютно незамінними для еволюції господарів. Шкала популяційна, або шкала індивідуального життя, це зовсім інша шкала. Чи є на ній корисні віруси – питання тонше. Якщо хтось хоче формальної відповіді, то вона може бути дана: так, наприклад, ті, які дають нам можливість вакцинувати людину від вірусних хвороб. Причому, прошу зауважити, що це не завжди прямі похідні патогенного вірусу. Наприклад, як у випадку з вакцинацією проти натуральної віспи, яка виявилася надзвичайно успішною – настільки, що ця хвороба знищена. Вакцина була отримана з власне вірусу натуральної віспи. Це споріднений вірус, ми досі точно не розуміємо, звідки його отримано, бо це було давно. Можливо, від вірусу віспи корів він досить близький родич натуральної віспи, щоб вакцина працювала чудовим чином. Але таку відповідь можна вважати «відмазкою», бо це таки родичі патогенних вірусів.
Рецептори, які у плаценті взаємодіють із білками матері, також запозичені від вірусів. Якби цього не сталося, то ссавці не виникли б або виникли б у якійсь іншій формі.
Чи є якісь інші корисні віруси? Так, звісно, є. І тут можна навести приклади. Віруси, наприклад, можна застосовувати для знищення надзвичайно шкідливих комах, і це робиться. Шкідливих, бо вони переносять хвороби, так і гублять урожай.
Я вже не говорю про застосування в медицині, де віруси використовуються як вектори для доставки якихось ліків або якихось агентів – тих же CRISPR, наприклад, певні клітини. Проводяться величезні роботи, хоча й такі успішні, як хотілося б, з лікування раку з допомогою про онколітичних вірусів. Так що, звісно, застосувань дуже багато.
– Свого часу я чув про ідеї, що віруси у певному сенсі чи певній ділянці можуть замінити антибіотики у питанні боротьби з патогенними бактеріями. Наскільки ці надії виправдані і наскільки це серйозно?
– Це тонке питання. Справді, спроби використовувати бактеріофаги для боротьби із патогенними бактеріями ведуться вже сто років. Рівно сто років, до речі, тому, що відкриття бактеріофагів відбулося в 1917 р. – тоді ж, коли й російська революція, тільки це набагато позитивніша подія. І той, хто це відкрив – Фелікс Д’Ерелль, досить знаменитий французький мікробіолог, – тут же висунув ідею використання бактеріофагів проти патогенних бактерій і намагався над цим працювати. Але тоді технології були дуже примітивними і взагалі нічого не вийшло. На жаль, при всьому прогресі технологій і незважаючи на те, що роботи ведуться, загалом, реальних успіхів мало. І з успіхом антибіотиків за останні сто років це, звісно, абсолютно неможливо порівняти.
Спроби використовувати бактеріофаги для боротьби з патогенними бактеріями тривають уже сто років.
Чесно кажучи, частково тому, що я недостатньо знаю цю конкретну область, частково тому, що це справді непросто, – я не можу вам дуже добре пояснити причину, чому це досі не спрацювало всерйоз. Одна з причин, звичайно, полягає в тому, що ініціаторами цих робіт (та й, ймовірно, продовжувачами) не оцінювалася адекватно реальна різноманітність бактеріофагів, яка є дуже великою. До того ж, багато хто з них дуже специфічний – це означає, що потрібно знаходити ті, які специфічні саме для конкретних патогенних бактерій, оскільки фагів із широким профілем інфекційності мало. Це складно і тут нічого не можна зробити.
Інша причина полягає в тих же CRISPR – у тому, що бактерії мають багато механізмів захисту. І, мабуть, резистентність розвивається набагато краще, ніж у випадку з антибіотиками. Ось така ситуація. Роботи тривають і, звичайно, вони активізуються у зв’язку з труднощами, які виникають з використанням антибіотиків. Але поки що значних успіхів, на жаль, немає.
– Я хотів би запитати також і про антибіотики. Є певні дані та певні прогнози про те, що резистентність патогенних бактерій до антибіотиків буде, швидше за все, дуже великою проблемою, у тому числі якщо говорити і в грошах. Чи є надія на те, що будуть придумані нові покоління цих речовин, препаратів, які допоможуть нам уникнути таких катастрофічних сценаріїв?
– Треба сказати, що я не серйозний фахівець буквально в цій галузі. Але можу сказати, що тут є два аспекти. Один аспект – суто науковий, другий – економічний. З погляду суто наукової – надії є. І є навіть деякі вказівки, де шукати. Тут не дуже правильне слово “придумані” – вигадувати антибіотики дуже важко, практично неможливо. Їх можна відкривати в природі, потім їх можна модифікувати – вносити зміни, але не дуже великі. І ось у плані їх відкриття є певні успіхи та надії. Ідея полягає в тому, щоб відкрити антибіотики, для яких мішені влаштовані так, що для виникнення резистентності бактеріям потрібні мутації у двох або більше генах, що різко знижує можливість виникнення резистентних штамів. Треба сказати, що такі антибіотики внаслідок цілеспрямованого пошуку було відкрито кілька років тому. Це добрий підтверджений результат. Такі антибіотики існують, і резистентність до них у лабораторному експерименті практично не розвивається. Тому в науковому плані, мабуть, можна подолати цю проблему.
Ідея полягає в тому, щоб відкрити антибіотики, для яких мішені влаштовані так, що для виникнення резистентності бактеріям потрібні мутації у двох або більше генах, що різко знижує можливість виникнення резистентних штамів.
Але її нелегко подолати в економічному плані, мабуть. Тому що для фармацевтичних компаній це величезне навантаження – взятися за нове покоління антибіотиків і поки що цього не сталося. А не сталося, зрозуміло, тому, що термін життя антибіотиків досі дуже короткий, і ці мільярди доларів, які витрачаються на їхні випробування, не окупаються. І це, звісно, страшна проблема. Тут, мабуть, потрібне велике дослідження цього нового покоління, до якого резистентність не виникатиме (або майже не виникатиме), потрібно це все неодноразово підтвердити на багатьох бактеріях, щоб дати достатній поштовх фармацевтичним компаніям над цим реально працювати.
Звичайно, я не знаю, що відбувається всередині фармацевтичних компаній, зовсім, але на ринок нічого такого не вийшло – значною мірою, я побоююся саме з цих причин. Тому надії є, але все це на порівняно ранніх стадіях розробки.
